Menneskelig immunsystem med atomær presisjon
Oversatt herfra. {Kursivering og understreking ved undertegnede/oversetter}.
Bilde 1. Immunsystemets ERp57 binder seg til ADTM
Det menneskelige immunforsvaret er ikke reduserbart, avhengig av flere makromolekylære komplekser som fungerer sammen i et felles foretak (joint venture)
Oversatt herfra.
1. Avfallshåndtering inkluderer aktiviteter og handlinger som kreves for å håndtere avfall, fra begynnelsen til den endelige deponeringen. Dette inkluderer innsamling, transport, behandling og avhending av avfall, sammen med overvåking og regulering av avfallshåndterings-prosessen, og foregår alltid under nøye planlegging og fremsyn av hele prosessen av avfallshåndteringsingeniører, og implementeres praktisk talt samtidig.
Bilde 2. Cellens avfallskvern, -funksjonselt sammenstilt
2. Biologiske celler har smart konstruerte mekanismer som maler molekylært protein-søppel (Proteasome Garbage Grinders), koordinerer lasting og translokasjon av avfallsproduktene (av superbe multi-underenheter peptid-lastende komplekser (PLC)) til avfallshåndteringsstedet, hvor avfallsproduktene er behandlet og sortert ut (Histokompatibilitets-kompleks klasse I (MHC-I) med 1,6 millioner atomer som skal fungere med atompresisjon), og sluttproduktene transporteres til celleoverflaten gjennom utsøkte sekretoriske veier. Der skanner T-celler MHC-I med reseptorer, og gjenkjenner når cellen er smittet av fremmede inntrengere, og induserer deres apoptose (celle selvmord)
Minst 9 makromolekylære komplekser trenger å samarbeide i et joint venture, som kommuniserer med hverandre for å orkestrere denne mesterlige informasjonsbaserte prosessen gjennom signaliseringsspråk. Hvis et av kompleksene i stien mangler, ingen funksjon, immunforsvaret kan ikke gjøre jobben sin, og organismen kan ikke overleve og dør. Selvfølgelig måtte hele dette utrolige vidunderet av molekylærteknologi bli dannet fullt ferdig. Ingen trinnvis evolusjonsprosess kunne ført til et slikt system.
3. Derfor er den intelligente designteoretikeren berettiget til å fremstille en ufattelig smart intelligent designer med fremsyn, som visste hvordan man implementerte et slikt mesterlig utformet avfallshåndteringssystem på molekylær nivå.
Immunsystemet er kroppens naturlige forsvar mot infeksjon og sykdom, inkludert kreft, og beskytter kroppen mot stoffer som kan forårsake skade, for eksempel bakterier og virus (germs).
Cellene i immunsystemet strømmer kontinuerlig gjennom kroppen og leter etter bakterier som kan invadere kroppen. Immunsystemet gjenkjenner inntrengere av antigenene, som er proteiner på overflaten av de invaderende cellene. Hver celle eller substans har sine egne spesifikke antigener, og cellene til en person bærer 'selvantigener', som er unike for individet.
Folk bærer selvantigener på normale celler, som lever-, tykktarmen- og skjoldbrusk-kjertelceller. Celler med selvantigener er vanligvis ikke en trussel. Inntrengende bakterier har imidlertid ikke opprinnelse i kroppen og bærer ikke selvantigener; i stedet bærer de det som kalles "ikke-selvantigener."
Immunsystemet er designet for å identifisere celler med ikke-antigener som skadelige og reagere riktig. De fleste immunceller frigjør cytokiner (budbringere) for å hjelpe dem med å kommunisere med andre immunceller og kontrollere responsen på eventuelle trusler. Når for eksempel immunsystemets første barriere, huden, brytes, kan skadelige stoffer lett komme inn i kroppen. Så snart skaden oppstår, begynner immunceller i det skadede vevet å svare og kaller også andre immunceller som har sirkulert i kroppen din for å samle seg på stedet og frigjøre cytokiner for å ringe andre immunceller for å beskytte kroppen mot invasjon. Immuncellene kan gjenkjenne bakterier eller fremmede stoffer som inntrengere. Immunceller, kjent som naturlige drapsceller, (Natural Killer (NK) cellene er lymfocytter i samme familie som T- og B-celler) begynner å ødelegge inntrengerne med et generelt angrep. Nå skal vi se nærmere på hvordan det skjer.
Bilde 3. Hoved Histokompatibilitets-Komplekset
Det adaptive immunsystemet bekjemper uønskede inntrengere gjennom svært sofistikerte forsvarsmekanismer. Ett av de sentrale leddene i det menneskelige adaptive immunitetssystem, er Hoved Histokompatibilitets-Komplekset (HHK) klasse I antigen-presentasjonsvei. Det laster patogen-avledede peptider på MHC-I-molekyler i Endoplasmatisk Retikulum (ER). Denne oppgaven utføres av MHC klasse I PeptidLstningsKomplekset (PLK), hvor Transportøren assosiert med AntigenBehandling (TAB) er en sentral komponent. (4)
Kroppen vår møter stadig patogener eller ondartede transformasjoner. Følgelig er det adaptive immunforsvaret på plass for å eliminere celler som er infiserte, eller kreft - celler. Celler som er smittet av et virus eller bærer kreftfremkallende mutasjoner, produserer proteiner som er fremmede for kroppen. Antigen-peptider som resulterer fra nedbrytningen av disse eksogene proteiner inne i cellen, lastes av peptidbelastningskomplekset (PBK) på nevnte Hoved Histokompatibilitets-Kompleksmolekyler (HHK) og presenteres på celleoverflaten. Der blir de spesifikt identifisert av T-draps celler, som til slutt fører til eliminering av de infiserte cellene. Slik forsvarer immunforsvaret oss mot patogener. Peptidbelastningskomplekset er en biologisk nanomaskin som må jobbe med atompresisjon for effektivt å beskytte oss mot patogener som forårsaker sykdom. HHK er en nanomaskin, med 1,6 millioner atomer ... alt akkurat på det nøyaktige stedet for å gjøre jobben sin; identifisere 'fremmede' protein-fragmenter og sette dem opp for at T-celler kan eliminere dem, og de finnes i hver celle i kroppen vår. (1)
Ta deg et øyeblikk til å tenke på størrelsen av dette enzymet. Hele komplekset består av over 1,6 millioner atomer, som hver spiller en viktig rolle. Den håndfull atomer som faktisk utfører den kjemiske reaksjonen, er de sentrale aktørene. Men de er ikke de eneste viktige atomene i enzymet - hvert atom spiller en støtterolle. Atomene som kler overflatene mellom underenhetene er valgt for å utfylle hverandre nøyaktig, for å orkestrere de skiftende regulatoriske bevegelsene.
Intracellulær transport, lasting og redigering av antigene peptider på MHC-I koordineres av en høyst dynamisk multi-underenhet OePtidLastningsKompleks (PLk) i Endoplasmatisk Retikulum (ER-) membranen. Dette multitasking-maskineriet orkestrerer translokasjonen av proteasomale nedbrytningsprodukter til ER, samt lasting og korrekturlesing av MHC-I-molekyler. Prøvetaking av myriader av forskjellige peptid / MHC-I allomorfer krever et nøyaktig koordinert kvalitetskontrollnettverk i en enkel makromolekylær montering. Korrektur ved MHC-I-redigeringskomplekser garanterer at bare meget stabile peptid / MHC-I-komplekser frigjøres til celleoverflaten. 3
MHC er en hjørnestein i det menneskelige adaptive immunforsvaret, og er ansvarlig for behandling av antigener som tillater morder T-celler å skille mellom sunne og kompromitterte celler. PLC har en lagdelt struktur med to redigeringsmoduler som danner et fleksibelt proteinbelte som omgir en stabil, katalytisk aktiv kjerne.
For å beskytte oss mot kreft og intracellulære patogener, er det menneskelige adaptive immunsystemet avhengig av en signalmekanisme der antigener eksponeres på overflaten av celler av (MHC-I) proteiner for gjenkjenning av morder T-celler. Disse antigenene er, eller for det meste, korte peptider (8 til 12 aminosyrer) som skyldes nedbrytning av intracellulære proteiner. Peptider eksponert på celleoverflaten av MHC-I, speiler derfor cellulært innhold: I friske celler blir bare peptider fra 'selvet' eksponert; i celler som er kompromittert av et virus eller kreftfremkallende mutasjon, blir både selv- og 'ikke-selv' peptider, enten virale eller muterte, eksponert. Patruljering av T-lymfocytter oppdager besmittede celler ved å skanne peptid MHC-kompleksene via T-celle reseptorer og indusere apoptose (celle-selvmord). Gjennomsøking av det enorme bassenget av cytosoliske nedbrytingsprodukter for å finne de få peptidene som har høy affinitet for MHC-I krever et sofistikert maskineri, PeptidLastningsKomplekset (PLK).
Mange dynamiske hendelser finner sted i komplekset, som montering, rollene til de forskjellige komponentene i dannelsen av et stabilt kompleks, rekruttering av suboptimalt lasting av MHC-I, prosessen med peptidvalg og frigjøring av antigenbelastet MHC-I.
Bilde 5. ERp57 i samspill med cellens immunforsvar
Stabiliteten til den menneskelige MHC-I PLC krever to redigeringsmoduler. En enkeltmodul-PLC kan ikke montere det dannede sirkulære beltet. Resultatene våre fremhever også den avgjørende rollen som Tsn har for å bygge bro over PLC-komponenter. Vi fant fem protein-protein-grensesnitt som involverer Tsn, både intra- og intermodule. Prøvetaking av myriader av forskjellige peptid / MHC-I allomorfer krever et nøyaktig koordinert kvalitetskontrollnettverk i en enkelt makromolekylær montering, inkludert transportøren, assosiert med antigenbehandling TAP1 / 2, MHC-I heterodimer, oxidoreductase ERp57 og ER-chaperones tapasin og kalretikulin. Korrektur ved MHC-I-redigeringskomplekser garanterer at bare meget stabile peptid / MHC-I-komplekser frigjøres til celleoverflaten. (3)
Grassos kommentar: Forfatterne nevner KRAVET om stabiliteten til den menneskelige MHC-I PLC-maskinen til to redigeringsmoduler, siden en ikke bare kan montere det sirkulære beltet, og dessuten, antigenbehandling TAP1/2, MHC-I heterodimeren, oxidoreductase ERp57 og ER-chaperones tapasin og calreticulin assosiert med transport. Dette indikerer at denne sofistikerte makromolekylære nanomaskinen er irreduserbart kompleks.
Referanser
Oversettelse ved Asbjørn E. Lund